Valproato e neurosviluppo nei neonati, approvate dall’Ema le raccomandazioni del Prac

Il 12 gennaio 2024, il Comitato per la sicurezza dell’Ema (Prac) aveva raccomandato misure precauzionali relative al trattamento dei pazienti di sesso maschile con medicinali contenenti valproato. Tali misure hanno ricevuto approvazione da parte del Gruppo di coordinamento per le procedure di mutuo riconoscimento e decentrate dell’Ema. Come osservato dal Prac a gennaio, le misure «hanno lo scopo di affrontare il potenziale incremento del rischio di disturbi del neurosviluppo in bambini nati da uomini trattati con valproato nei tre mesi precedenti al concepimento. I medicinali contenenti valproato sono utilizzati per trattare l’epilessia, il disturbo bipolare e in alcuni Stati membri dell’Unione europea, per l’emicrania».

Principi attivi e nomi commerciali

Il principio attivo di questi medicinali può essere riportato come acido valproico, magnesio valproato, sodio valproato, valproato semisodico o valpromide. I medicinali contenenti valproato sono stati autorizzati con procedure nazionali in tutti gli Stati membri dell’Unione europea e in Norvegia e Islanda. Sono commercializzati con vari nomi commerciali, fra cui: Absenor, Convival Chrono, Convulex, Delepsine, Depakin, Depakine, Depakote, Depamide, Deprakine, Diplexil, Epilim, Episenta, Epival Cr, Ergenyl, Hexaquin, Kentlim, Micropakine Lp, Orfiril, Valpal, Valpro e Valprolek.

Modalità di avvio del trattamento

Per garantire la sicurezza legata all’uso del medicinale, il Prac ha raccomandato che «il trattamento con valproato nei pazienti di sesso maschile venga iniziato e supervisionato da uno specialista nella gestione dell’epilessia, del disturbo bipolare o dell’emicrania». Inoltre «i medici devono informare i pazienti di sesso maschile che stanno assumendo valproato del possibile rischio e discutere la necessità di considerare una contraccezione efficace, sia per il paziente che per la sua partner donna. Il trattamento con valproato dei pazienti maschi deve essere rivisto regolarmente per valutare se rimane il trattamento più adatto, in particolare quando il paziente sta pianificando di concepire un bambino».

I dati revisionati dal Prac

Per giungere a tali conclusioni, il Prac «ha revisionato i dati provenienti da uno studio osservazionale retrospettivo condotto dalle aziende farmaceutiche che commercializzano il valproato come obbligo a seguito di una precedente revisione dell’uso del valproato durante la gravidanza. Il Comitato ha inoltre considerato dati provenienti da altre fonti, compresi studi non clinici (di laboratorio) e letteratura scientifica e ha consultato pazienti ed esperti clinici». Nel dettaglio, come riferito dal Prac, «lo studio osservazionale retrospettivo ha utilizzato dati provenienti da diversi registri in Danimarca, Norvegia e Svezia e si è concentrato sugli esiti alla nascita di bambini nati da uomini che assumevano valproato o che assumevano lamotrigina o levetiracetam (altri medicinali per trattare condizioni simili a quelle trattate con valproato) intorno al momento del concepimento».

Il neurosviluppo nella prima infanzia

Quanto ai risultati dello studio, il Prac aveva osservato che essi «suggeriscono che potrebbe esserci un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo nei bambini nati da uomini che assumevano valproato nei tre mesi precedenti il concepimento. I disturbi del neurosviluppo sono problemi dello sviluppo che iniziano nella prima infanzia, come i disturbi dello spettro autistico, la disabilità intellettiva, i disturbi della comunicazione, i disturbi da deficit di attenzione/iperattività e i disturbi del movimento». In particolare «i dati hanno mostrato che circa 5 bambini su 100 avevano un disturbo del neurosviluppo quando nati da padri trattati con valproato rispetto a circa 3 su 100 quando nati da padri trattati con lamotrigina o levetiracetam. Lo studio non ha indagato il rischio nei bambini nati da uomini che avevano smesso di usare valproato più di 3 mesi prima del concepimento».

Il rischio nel caso di uso delle donne

Il Prac ha aveva poi evidenziato che «il possibile rischio nei bambini nati da uomini trattati con valproato nei tre mesi precedenti il concepimento è inferiore al rischio precedentemente confermato nei bambini nati da donne trattate con valproato durante la gravidanza. Si stima che fino a 30-40 bambini in età prescolare su 100, le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza, possano avere problemi con lo sviluppo della prima infanzia, come essere lenti nel camminare e nel parlare, essere intellettualmente meno abili degli altri bambini e avere difficoltà con il linguaggio e memoria».

Le limitazioni sui dati presentati

Ciò nonostante «i dati dello studio sui pazienti di sesso maschile presentavano limitazioni, comprese differenze tra i gruppi nelle condizioni per le quali venivano utilizzati i medicinali e nei tempi di follow-up. Il Prac non ha pertanto potuto stabilire se l’aumento dell’incidenza di questi disturbi suggerita dallo studio fosse dovuto all’uso di valproato. Inoltre, lo studio non era sufficientemente ampio per identificare quali tipi di disturbi dello sviluppo neurologico i bambini potrebbero essere a maggior rischio di sviluppare. Ciononostante, il Comitato ha ritenuto che fossero giustificate misure precauzionali per informare i pazienti e gli operatori sanitari. Il potenziale rischio di disturbi del neurosviluppo e le misure precauzionali si rifletteranno negli aggiornamenti delle informazioni sul prodotto e nel materiale educazionale per i medicinali a base di valproato». Si rimanda alla sezione “Documenti allegati” che contiene anche le istruzioni per gli operatori sanitari.

Documenti allegati

• 4364 – Misure precauzionali per gestire il rischio potenziale di disturbi del neurosviluppo in bambini nati da uomini trattati con medicinali contenenti valproato