Tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici, i risultati dello studio di Fase III Netter-2

Il 25 gennaio 2024 Novartis ha presentato i dati dello studio di Fase III Netter-2 che mostrano che 177lutezio oxodotreotide (Inn: lutetium (177Lu) oxodotreotide / Usan: lutetium Lu 177 dotatate) in aggiunta a octreotide a rilascio prolungato (Lar) ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 72% come terapia di prima linea nei pazienti con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (Gep-Net) avanzati, ben differenziati, di grado 2/3, positivi al recettore della somatostatina (Sstr+) rispetto al solo octreotide Lar a dosaggio elevato. I dati sono stati presentati all’American society of clinical oncology (Asco) Gastrointestinal (Gi) cancers symposium 2024.

Lo studio Netter-2 e gli endpoint secondari

Quanto ai dati presi in considerazione, «nello studio non sono stati osservati risultati nuovi o inattesi sulla sicurezza e i dati sono coerenti con il profilo di sicurezza già consolidato di 177lutezio oxodotreotide. La maggior parte dei pazienti (88%) nel braccio 177lutezio oxodotreotide ha ricevuto quattro cicli di trattamento con 177lutezio oxodotreotide. I più comuni eventi avversi (Aes) di ogni grado (≥20%) nel braccio 177lutezio oxodotreotide rispetto al braccio di controllo sono stati nausea (27,2% vs 17,8%), diarrea (25,9% vs 34,2%) e dolori addominali (17,7% vs 27,4%), mentre il più comune Ae di grado ≥3 (>5%) è risultato la diminuzione della conta linfocitaria (5,4% vs 0%). I tumori neuroendocrini (Net) sono una tipologia di tumore che ha origine dalle cellule neuroendocrine diffuse in tutto il corpo e sono comunemente considerati tumori maligni a lenta crescita. Tuttavia, alcuni Net sono associati a una rapida progressione e ad una prognosi sfavorevole e, in numerosi casi, la diagnosi viene ritardata fino a quando la malattia avanzata si presenta in stadio avanzato. Sebbene i Net siano una malattia rara (orfana), la loro incidenza è aumentata negli ultimi decenni e pertanto è necessario continuare la ricerca sulle opzioni terapeutiche per i pazienti di nuova diagnosi. Lo studio Netter-2 è tuttora in corso per la valutazione degli endpoint secondari che comprendono la sopravvivenza globale e la sicurezza a lungo termine.

Dettagli sullo studio Netter-2

Netter-2 (Nct03972488) è uno studio multicentrico di Fase III in aperto, randomizzato, controllato, che valuta se 177lutezio oxodotreotide + octreotide Lar somministrato in prima linea può prolungare la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con tumori ad alto tasso di proliferazione (G2 e G3), rispetto al trattamento con octreotide Lar ad alto dosaggio (60mg). I pazienti eleggibili presentavano diagnosi di Gep-Net in stadio avanzato, positivo a Sstr entro 6 mesi prima dell’arruolamento. Con riferimento a 177lutezio oxodotreotide, «è approvato negli Stati Uniti per il trattamento dei pazienti adulti con Gep-Net positivi a Sstr, compresi quelli nell’intestino anteriore, medio e posteriore, indicazione che comprende la popolazione dello studio Netter-2. 177lutezio oxodotreotide è inoltre approvato in Europa per gli adulti con Gep-Net positivi a Sstr, non resecabili o metastatici, progressivi, ben differenziati (G1 e G27), ed in Giappone per i Nets positivi a Sstr».

Novartis e la Terapia con radioligandi (Rlt)

Novartis sta reimmaginando la cura del cancro con la Rlt per pazienti con tumori in stadio avanzato. Sfruttando la potenza degli isotopi radioattivi ed applicandola a tumori in stadio avanzato, la Rlt è teoricamente in grado di rilasciare selettivamente radiazioni alle cellule bersaglio in qualsiasi parte del corpo. Novartis sta studiando un ampio portfolio di Rlt, esplorando nuovi isotopi, ligandi e terapie combinate per guardare oltre i tumori neuroendocrini del tratto gastro-entero-pancreatico (Gep-Net) e del tumore della prostata andando verso il tumore della mammella, del colon, del polmone e del pancreas. Grazie alla competenza globale consolidata, a una filiera specializzata e alle capacità produttive sviluppate attraverso il network Novartis, l’azienda ha precisato che «stiamo supportando la crescente richiesta di farmaci Rlt. Le nostre capacità produttive continuano ad ampliarsi e comprendono Millburn, New Jersey (U.S.), Zaragoza (Spagna) e Ivrea (Italia) e un complesso all’avanguardia a Indianapolis, Indiana (U.S.). Abbiamo recentemente annunciato l’intenzione di espandere le nostre capacità produttive e di costruire ulteriori centri di produzione a Sasayama, in Giappone, e ad Haiyan, nello Zhejiang, in Cina, per produrre la Rlt per i pazienti in Giappone e in Cina. Stiamo continuamente valutando ulteriori opportunità di espandere la capacità in tutto il mondo».

Beneficio clinico in prima linea della terapia con radioligandi

Salvatore Tafuto, direttore della struttura complessa sarcomi e tumori rari all’Irccs Istituto nazionale tumori “Fondazione G. Pascale” di Napoli e coordinatore dello studio Netter-2 a livello nazionale, ha evidenziato che «i risultati positivi di 177lutezio oxodotreotide sono in grado di cambiare la pratica clinica offrendo ai pazienti una risposta ad un bisogno clinico insoddisfatto attraverso nuove evidenze nel trattamento di prima linea. Questo studio conferma il beneficio clinico in prima linea della terapia con radioligandi nei pazienti con nuova diagnosi di Gep-Net in stadio avanzato. La forza dello studio è stata anche poter dimostrare che questo approccio innovativo non solo migliora la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti e la risposta clinica con la riduzione dei diametri di malattia, e quindi del carico tumorale, ma è ben tollerato, consentendo anche un’eccellente qualità di vita dei pazienti. In quanto coordinatore dello studio in Italia, posso affermare che molti pazienti hanno continuato senza problemi la loro vita lavorativa e di relazione, con effetti collaterali a breve termine di scarso rilievo. Simili risultati consentono di infondere fiducia nei medici nell’utilizzo di 177lutezio oxodotreotide come trattamento di prima linea nei pazienti con questo tipo di cancro potenzialmente letale».

Terapia con radioligandi come radioterapia interna mirata al tumore

Come spiega Secondo Lastoria, direttore struttura complessa medicina nucleare e terapia radiometabolica all’Irccs Istituto nazionale tumori “Fondazione G. Pascale” di Napoli, «l’attuale esperienza clinica di utilizzo della terapia con radioligandi deriva proprio dal trattamento dei tumori neuroendocrini, neoplasie a bassa incidenza che si presentano nella maggior parte dei casi in fase metastatica. La terapia con radioligandi agisce come una radioterapia interna mirata al tumore. Nello specifico, si avvale dell’azione combinata di un ligando, che riconosce e si lega specificatamente ai recettori espressi sulle cellule neoplastiche, e di un radioisotopo, che svolge l’azione terapeutica, rilasciando radiazioni ligando mediate che danneggiano il Dna delle cellule tumorali. Questo approccio ha una specificità e sensibilità senza precedenti, anche per questo la terapia con radioligandi può essere considerata un importante paradigma della medicina personalizzata».

Strategia di ricerca e sviluppo della terapia con radioligandi

Jeff Legos, global head of oncology development di Novartis, ha osservato che «questo è il primo studio positivo di Fase III di una terapia con radioligandi nel setting di prima linea, e i risultati complessivi di efficacia e sicurezza sono tra quelli maggiormente rilevanti a livello clinico osservati sino ad oggi in questo tipo di tumore avanzato, rispondendo ad un elevato bisogno clinico insoddisfatto per i pazienti con nuova diagnosi di Gep-Net in stadio avanzato. I risultati positivi rappresentano un progresso significativo e confermano ulteriormente la nostra strategia di ricerca e sviluppo della terapia con radioligandi in linee terapeutiche precoci o nei diversi stadi di malattia, per migliorare l’outcome dei pazienti».