Trastuzumab deruxtecan, i dati dello studio Destiny-Lung04 nel tumore polmonare Her2 mutato

I risultati dello studio di Fase 3 Destiny-Lung04 hanno dimostrato che trastuzumab deruxtecan, anticorpo monoclonale farmaco-coniugato diretto contro Her2 sviluppato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca, ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione rispetto allo standard di cura costituito dalla doppietta platino-pemetrexed più pembrolizumab nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso, non resecabile, localmente avanzato o metastatico con mutazione di Her2. I dati sono stati presentati alla Iaslc 2026 World Conference on Lung Cancer. Nell’analisi dell’endpoint primario, la monoterapia con trastuzumab deruxtecan ha ridotto del 37,0% il rischio di progressione di malattia o morte rispetto al braccio di controllo, con un hazard ratio di 0,63. La sopravvivenza libera da progressione mediana, valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco, è stata di 14,3 mesi nel gruppo trattato con trastuzumab deruxtecan, contro 8,3 mesi nel gruppo pembrolizumab più chemioterapia. Un trend favorevole è stato osservato nei principali sottogruppi, inclusi i pazienti con metastasi cerebrali al basale e quelli con diverso stato mutazionale di Her2.

I dati di efficacia secondaria

Il tasso di risposta obiettiva con trastuzumab deruxtecan ha raggiunto il 70,0%, rispetto al 44,5% del braccio di controllo, mentre la durata mediana della risposta è stata rispettivamente di 13,4 mesi e 9,7 mesi. La Pfs2, che misura il tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione o al decesso, è risultata di 22,7 mesi con l’anticorpo farmaco-coniugato contro 17,3 mesi con la chemioimmunoterapia. Per quanto riguarda la sopravvivenza globale, al momento dell’analisi la maturità dei dati era del 46,9% e non è stato effettuato alcun test formale delle ipotesi. Sebbene non sia emerso un beneficio in termini di sopravvivenza globale, i promotori dello studio hanno sottolineato che i diversi e sbilanciati schemi di terapie successive tra i due bracci possono limitare l’interpretazione del risultato: nel braccio pembrolizumab più chemioterapia il 48,0% dei pazienti ha ricevuto in seguito terapie dirette contro Her2, contro il 23,3% del braccio trastuzumab deruxtecan, mentre solo il 23,8% dei pazienti trattati inizialmente con il farmaco sperimentale ha ricevuto successivamente immunoterapia più chemioterapia.

Profilo di sicurezza e il contesto clinico della mutazione Her2

Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan è risultato coerente con quanto già noto, senza ulteriori segnali. Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore si sono verificati nel 34,1% dei pazienti trattati con il farmaco, con la neutropenia come evento più comune, registrata nell’11,1% dei casi. Eventi di malattia polmonare interstiziale o polmonite sono stati osservati nel 20,8% dei pazienti, nella maggior parte dei casi di basso grado, sebbene si siano verificati cinque eventi di grado 3, uno di grado 4 e quattro di grado 5. Lo studio Destiny-Lung04 ha arruolato 454 pazienti in Asia, Europa e Nord America. Circa il 75,8% dei pazienti presentava una malattia de novo diagnosticata in fase metastatica e il 22,9% aveva metastasi cerebrali al basale. La mutazione di Her2, proteina recettrice coinvolta nella crescita cellulare, è presente nel 2-4% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso, colpendo prevalentemente donne giovani e non fumatori ed è associata a una prognosi sfavorevole con aumentata incidenza di metastasi cerebrali. Fino a oggi, lo standard di cura in prima linea per i pazienti era la combinazione di immunoterapia e chemioterapia a base di platino, regime che aveva mostrato tassi di risposta limitati. Trastuzumab deruxtecan è come il primo farmaco diretto contro Her2 a dimostrare un rallentamento della progressione di malattia rispetto allo standard in uno studio di Fase 3 in prima linea.

Trattamento standard di seconda linea

Secondo John Tsai, MD, Global Head of R&D, Daiichi Sankyo, «trastuzumab deruxtecan è il primo farmaco e anticorpo-farmaco coniugato diretto contro Her2 approvato per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule con mutazione di Her2 ed è diventato un trattamento standard di seconda linea. Il beneficio di sei mesi in termini di sopravvivenza libera da progressione e gli elevati tassi di risposta osservati nello studio Destiny-Lung04 rafforzano l’importanza di bersagliare direttamente Her2 in questi pazienti e sostengono il potenziale di trastuzumab deruxtecan nel setting di prima linea, nel quale l’obiettivo fondamentale è ritardare il più a lungo possibile la progressione di malattia».

«Sopravvivenza libera da progressione superiore rispetto allo standard»

Susan Galbraith, Mbbchir, Phd, Executive Vice President, Oncology Hematology R&D, AstraZeneca, ha dichiarato che «Destiny-Lung04 è il primo studio di Fase 3 che dimostra una sopravvivenza libera da progressione superiore rispetto allo standard di cura di prima linea nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato con mutazione di Her2. Questi risultati si aggiungono al crescente corpus di evidenze a sostegno di trastuzumab deruxtecan come trattamento importante per i pazienti con alterazioni di Her2 e ne sottolineano il potenziale ruolo al momento della diagnosi di malattia metastatica, quando il trattamento ha la maggiore opportunità di migliorare gli esiti».