Deucravacitinib, presentati i risultati di uno studio

Bristol Myers Squibb (Nyse:Bmy) ha annunciato il 22 maggio 2024 i risultati a quattro anni dello studio di estensione a lungo termine (Lte) Poetyk Pso con deucravacitinib, per il trattamento dei pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave. Dopo quattro anni di trattamento continuo, alla settimana 208 le risposte Pasi (Psoriasis area and severity index) 75 e 90 sono risultate del 71,7% e 47,5%, rispettivamente, e del 57,2% secondo l’Spga (Physician’s global assessment) 0/1 (clear/ almost clear), utilizzando la “modified non-responder imputation” (Mnri). Il profilo di sicurezza di deucravacitinib a quattro anni è rimasto coerente con il profilo già consolidato e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. I dati sono stati presentati allo Spring symposium della european academy of dermatology and venereology (Eadv) che si è svolto dal 16 al 18 Maggio 2024 a St. Julian’s, Malta.

Analisi di efficacia

L’analisi di efficacia ha valutato 513 pazienti trattati continuativamente con deucravacitinib dal giorno 1 negli studi registrativi Poetyk Pso-1 e Poetyk Pso-2 poi passati allo studio Poetyk Pso-Lte. I risultati di efficacia clinica si sono mantenuti nei pazienti trattati in modo continuativo con deucravacitinib dal basale a quattro anni, con tassi sostenuti di risposta Pasi 75 del 71,7% (72,0% a 1 anno, 73,8% a 3 anni), Pasi 90 del 47,5% (45,6% a 1 anno, 49,0% a 3 anni) e Spga 0/1 del 57,2% (57,7% a 1 anno,55,2% a 3 anni).

Analisi di sicurezza sui pazienti

L’analisi di sicurezza ha valutato 1.519 pazienti trattati con almeno una dose di deucravacitinib negli studi Poetyk Pso-1, Poetyk Pso-2 e Poetyk Pso-Lte. L’esposizione cumulativa, partendo dalla randomizzazione negli studi originari (Poetyk Pso-1, Poetyk Pso-2), è stata di 4.392,8 anni-paziente (Pys) per le analisi di sicurezza. Con l’aumento dell’esposizione a deucravacitinib, i tassi di incidenza cumulativi corretti per l’esposizione (Eairs)/100 Pys a 4 anni sono diminuiti o rimasti simili a quelli a 1 anno, per quanto riguarda gli Eventi Avversi (Aes) (229,2 a 1 anno, 131,7 a 4 anni), gli Aes gravi (5,7 a 1 anno, 5,0 a 4 anni), l’interruzione per Aes (4,4 a 1 anno, 2,2 a 4 anni), l’herpes zoster (0,8 a 1 anno, 0,6 a 4 anni), i tumori maligni (1,0 a 1 anno, 0,9 a 4 anni), gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (0,3 a 1 anno, 0,3 a 4 anni), il tromboembolismo venoso (0,2 a 1 anno,0,1 a 4 anni) e la morte (0,2 a 1 anno, 0,3 a 4 anni). Gli Eairs/100 Pys sono stati calcolati come il rapporto tra i pazienti con un Ae durante tutto il tempo di esposizione e tutti i pazienti a rischio (tempo di insorgenza di un Ae nei pazienti con un Ae e tempo di esposizione totale per i pazienti senza un Ae). Bristol Myers Squibb ringrazia i pazienti e gli sperimentatori coinvolti nel programma di studio clinico Poetyk Pso.

Il programma di studio clinico Poetyk Pso

Gli studi Poetyk (Program to Evaluate the efficacy and safety of deucravacitinib, a selective Tyk2 inhibitor) Pso-1 (NCT03624127) e Poetyk Pso-2 (NCT03611751) sono studi globali di Fase 3, disegnati per valutare l’efficacia di deucravacitinib rispetto a placebo e apremilast nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave. Sia Poetyk Pso-1, che ha arruolato 666 pazienti, che Poetyk Pso-2, che ne ha arruolati 1.020, sono studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco per la valutazione di deucravacitinib (6 mg una volta al giorno) rispetto a placebo e apremilast (30 mg due volte al giorno). Poetyk Pso-2 comprendeva una sospensione randomizzata e una ripresa del trattamento dopo la settimana 24.

Endpoint primari e secondari

Gli endpoint co-primari di entrambi gli studi Poetyk Pso-1 e Poetyk Pso-2 erano la percentuale di pazienti che raggiungevano il Psoriasis Area and Severity Index (Pasi) 75 e quella dei pazienti che raggiungevano uno static Physician’s global assessment (Spga) di 0 o 1 (clear/ almost clear) alla settimana 16 rispetto a placebo. I principali enpoint secondari degli studi comprendevano la percentuale di pazienti che raggiungevano Pasi 75 e il punteggio Spga 0/1 rispetto ad apremilast alla settimana 16 e altri parametri di valutazione di deucravacitinib rispetto a placebo e apremilast.

Risposte costanti con deucravacitinib

In entrambi gli studi clinici, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con deucravacitinib ha raggiunto un punteggio Spga 0/1, una risposta Pasi 75 e una risposta Pasi 90. Le risposte sono rimaste costanti fino alla settimana 52, poiché l’82% (187/228) dei pazienti che ha raggiunto Pasi 75 con deucravacitinib alla settimana 24 ha mantenuto la risposta alla settimana 52 nello studio Poetyk Pso-1. Nello studio Poetyk Pso-2, l’80% (119/148) dei pazienti che ha continuato deucravacitinib ha mantenuto la risposta Pasi 75, rispetto al 31% (47/150) dei pazienti che hanno interrotto il trattamento con deucravacitinib.

Metodi di imputazione “Treatment failure rules”

Al termine delle 52 settimane degli studi Poetyk Pso-1 e Poetyk Pso-2, i pazienti potevano essere arruolati nello studio di estensione a lungo termine, ancora in corso, Poetyk Pso-Lte (NCT04036435) e ricevere in aperto deucravacitinib 6 mg una volta al giorno. Nello studio di estensione a lungo termine sono stati arruolati 1.221 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di deucravacitinib. L’efficacia è stata analizzata utilizzando metodi di imputazione “Treatment failure rules” (Tfr) insieme alle analisi di sensibilità usando il “modified non-responder imputation” e l’analisi “as-observed”, utilizzate in valutazioni simili con altri farmaci. Oltre agli studi Poetyk Pso-1, Poetyk Pso-2 e Poetyk Pso-Lte, Bristol Myers Squibb ha valutato deucravacitinib in due altri studi di Fase 3 nella psoriasi: Poetyk Pso-3 (NCT04167462) e Poetyk Pso-4 (NCT03924427).

Più informazioni su deucravacitinib

Deucravacitinib è un farmaco orale che agisce come inibitore allosterico selettivo dell’enzima tirosin-chinasi 2 (Tyk2), con un meccanismo d’azione unico, e rappresenta il capostipite di una nuova classe di piccole molecole. È il primo inibitore selettivo del Tyk2 utilizzato negli studi clinici in molteplici malattie immunomediate. Gli scienziati di Bristol Myers Squibb hanno sintetizzato deucravacitinib per agire selettivamente sul Tyk2, inibendo così la segnalazione dell’interleuchina (Il)-23, Il-12 e degli Interferoni di tipo 1 (Ifn), citochine chiave nella patogenesi di molteplici malattie immunomediate. Deucravacitinib è caratterizzato da un grado elevato di selettività per il dominio regolatorio del Tyk2, determinando un’inibizione allosterica dell’enzima e delle sue funzioni a valle. Deucravacitinib inibisce selettivamente il Tyk2 a concentrazioni fisiologicamente rilevanti. A dosi terapeutiche deucravacitinib non inibisce gli enzimi JAK1, JAK2 o JAK3.

Profilo di sicurezza, efficacia e ruolo di deucravacitinib

April Armstrong, Md, Mph, sperimentatore del programma di studio clinico Poetyk Pso e professore e direttore di Dermatologia dell’Università della California, Los Angeles, ha osservato che «questi risultati a quattro anni confermano il profilo di sicurezza, l’efficacia e il ruolo fondamentale della somministrazione una volta al giorno di deucravacitinib, il primo e unico inibitore del Tyk2 disponibile per il trattamento di pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave. Molti pazienti e operatori sanitari sono alla ricerca di un’opzione terapeutica orale efficace e conveniente che offra un sollievo duraturo da questa malattia cronica, consentendo ai pazienti di dare priorità ad altri aspetti della loro vita. Questi risultati confermano ulteriormente che siamo in grado di offrire un potenziale standard di cura orale che soddisfa i bisogni di questi pazienti».

Potenziale del “first-in-class” deucravacitinib

Alyssa Johnsen, Md, Phd, Senior Vice President e direttore dello Sviluppo Clinico in Immunologia, Cardiovascolare e Neuroscienze in Bristol Myers Squibb, ha precisato che «i dati del nostro solido programma clinico Poetyk Pso continuano a confermare il potenziale del “first-in-class” deucravacitinib come standard di cura orale per i pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave. La nostra leadership nell’innovazione con il Tyk2 evidenzia come la nostra scienza trasformativa stia portando progressi nella cura delle malattie immuno-mediate».