Adagrasib, i risultati dello studio di Fase 3 “Krystal-12”

Venerdì 7 giugno 2024 l’azienda bio-farmaceutica globale Bristol Myers Squib ha annunciato i risultati dello studio di Fase 3 – tuttora in corso – “Krystal-12”. I dati sonno stati annunciati il 1 giugno 2024 al congresso annuale 2024 dell’American society of clinical oncology (Asco) a Chicago, Illinois. In “Krystal-12” – finanziato da Mirati Therapeutics Inc, consociata di Bristol Myers Squibb – è stato valutato il trattamento a base di adagrasib rispetto alla chemioterapia standard di trattamento nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nsclc) localmente avanzato o metastatico con mutazione Krasg12c precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino, concomitante o sequenziale con la terapia anti-Pd-(L). Bristol Myers Squib ha precisato che al follow-up mediano di 9,4 mesi adagrasib «ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante di sopravvivenza libera da progressione (Pfs), endpoint primario dello studio, come stabilito dalla Revisione centrale indipendente in cieco (Blinded independent central review – bicr) rispetto a docetaxel (Hr: 0,58, [95% Ci, 0,45-0,76], P <0,0001)». Inoltre «la Pfs mediana è risultata di 5,5 mesi con adagrasib rispetto a 3,8 mesi con docetaxel. Il tasso di risposta globale (Orr) valutato dal Bicr è stato significativamente maggiore con adagrasib rispetto a docetaxel (32% vs 9%, odds ratio, 4,68, P < 0,0001). La durata media della risposta (Mdor) è stata di 8,31 mesi (95% Ci, 6,05–10,35) rispetto a 5,36 mesi (95% Ci, 2,86–8,54), rispettivamente».

Dati di sicurezza coerenti con il profilo di sicurezza già noto

Bristol Myers Squib ha spiegato che «Adagrasib ha dimostrato risposta intracranica nei pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale (Snc) al basale, con un tasso di risposta valutato dal Bicr più del doppio di quello osservato con docetaxel (24% con adagrasib rispetto a 11% con docetaxel)». La stessa azienda ha evidenziato che «lo studio Krystal-12 è tuttora in corso per valutare il principale endpoint secondario di sopravvivenza globale». In aggiunta a ciò «non sono stati identificati nuovi segnali con adagrasib e i dati di sicurezza sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza già noto. Gli eventi avversi correlati al trattamento (Traes) di ogni grado sono stati riportati nel 94% dei pazienti trattati con adagrasib e nell’86,4% con docetaxel. I Traes di Grado ≥3 si sono verificati nel 47% e 46% dei pazienti, rispettivamente». Con riferimento agli altri potenziali usi del trattamento, Bristol Myers Squibb ha spiegato che «oltre a Nsclc con mutazione Krasg12c, adagrasib e le combinazioni con adagrasib hanno mostrato un incoraggiante beneficio significativo negli studi di Fase 2 in numerosi tumori, tra cui il tumore del colon-retto avanzato, il tumore del pancreas e altri tumori solidi».

“Krystal-12”, la valutazione dell’endpoint primario

Entrando nel dettaglio di “Krystal-12”, come evidenziato dall’impresa farmaceutica, «è uno studio multicentrico di Fase 3 randomizzato, in aperto, che valuta adagrasib rispetto alla sola chemioterapia standard, nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione Krasg12c. L’endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (Pfs) valutata dal Bicr. Gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza globale (Os), il tasso di risposta globale (Orr), la durata della risposta (Dor) e la sicurezza. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione Krasg12cIl tumore del polmone è la causa principale di morte per cancro a livello globale. I due tipi principali di tumore del polmone sono non a piccole cellule e a piccole cellule. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nsclc) è uno dei tipi più comuni di tumore del polmone che rappresenta l’84% delle diagnosi. La mutazione Krasg12c è la più comune nel Nsclc, è presente in circa il 14% dei pazienti con adenocarcinoma polmonare ed è un biomarcatore di prognosi sfavorevole».

Adagrasib, molecola orale piccola ma selettiva

Mentre, con riferimento ad Adagrasib, si tratta di «una piccola molecola orale altamente selettiva e potente inibitore di Krasg12c ottimizzato per sostenere l’inibizione del bersaglio, una caratteristica che potrebbe essere importante per trattare i tumori con mutazione Krasg12c, poiché la proteina Krasg12c si rigenera ogni 24-48 ore. Le mutazioni Krasg12c agiscono come driver oncogeni e sono presenti in circa il 14% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule, nel 3-4% dei tumori del colon-retto e nell’1-2% di numerosi altri tumori. Nel 2022, adagrasib ha ottenuto l’approvazione accelerata dalla Fda per il trattamento dei pazienti adulti affetti da Nsclc localmente avanzato o metastatico con mutazione Krasg12c, secondo un test approvato dalla Fda, che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica. Questa indicazione è approvata in regime di approvazione accelerata sulla base del tasso di risposta obiettiva (Orr) e della durata della risposta (Dor). Il proseguimento dell’approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla conferma di un beneficio clinico in uno o più studi di conferma. Adagrasib continua a essere valutato come monoterapia e in combinazione con altre terapie antitumorali in pazienti con tumori solidi avanzati con mutazione Krasg12c, compresi il carcinoma polmonare non a piccole cellule e il tumore del colon-retto (Crc)».

Adagrasib come potenziale opzione, dopo prima linea

Secondo Tony Mok, dottore in medicina e chirurgia, direttore del dipartimento di Oncologia clinica della Li Shu Fan Medical Foundation, e docente di Oncologia clinica alla Facoltà di medicina della The Chinese University di Hong Kong, «circa il 14% di tutti i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato mostra la mutazione Krasg12c, colpendo migliaia di persone in tutto il mondo». Secondo Mok «i risultati dello studio di Fase 3 Krystal-12 rafforzano il ruolo di adagrasib come opzione target per i pazienti con il carcinoma polmonare positivo alla mutazione di Krasg12c dopo il fallimento del trattamento standard di prima linea».

Prosegue la valutazione di adagrasib in altri tumori

Abderrahim Oukessou, dottore in medicina e chirurgia e vicepresidente responsabile globale del programma per adagrasib di Bristol Myers Squibb, ha sottolineato che «l’approvazione accelerata di adagrasib nel 2022 da parte della Fda è stata un’ottima notizia per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazione Krasg12c. Questi risultati di conferma supportano ulteriormente adagrasib come opzione terapeutica target efficace per questi pazienti. Siamo impazienti di condividere questi risultati, mentre prosegue la valutazione di adagrasib in altri tumori solidi avanzati con mutazione Krasg12c».