Lo scorso settembre, dopo che alcuni test avevano dimostrato che alcuni di lotti di medicinali a base del principio attivo ranitidina contenevano l’impurità N-nitrosodimetilammina (Ndma), l’Agenzia europea per i medicinali (Ema) aveva chiesto alle aziende produttrici di effettuare verifiche preventive per accertare l’eventuale presenza di nitrosammine nei medicinali. Da allora, l’attenzione da parte delle autorità europee ed italiane è proseguita con ulteriori azioni per poter scongiurare il ripresentarsi della problematica che, come è noto, ha interessato in passato anche altre categorie di farmaci come i sartani. In tale ottica, l’Ema ha predisposto il documento «Informazioni per i titolari di autorizzazione all’immissione in commercio riguardo alle nitrosammine», contenente una serie di domande e risposte utili alle aziende produttrici, finalizzate a comprendere le dinamiche da implementare ai fini operativi.

Tra le domande pubblicate, anche una riguardante su quali siano le «root cause attualmente identificate per la presenza di nitrosammine». Ebbene, l’Ema risponde a tale interrogativo evidenziando una serie di punti, gran parte dei quali riferiti al processo di lavorazione dei principi attivi. Si cita ad esempio «l’utilizzo di materie prime contaminate nel processo di fabbricazione dell’API (ad esempio solventi, reagenti e catalizzatori)», oppure l’uso «di materiali recuperati (ad es. solventi, reagenti e catalizzatori), inclusa la fase di recupero esternalizzato a terzi che non sono a conoscenza del contenuto dei materiali che stanno processando e dei processi di recupero ordinari effettuati con apparecchiature non dedicate».

Anche «l’utilizzo di materiali di partenza e prodotti intermedi contaminati forniti da venditori che utilizzano processi o materie prime che possono determinare la formazione di nitrosamine» sembrerebbe avere un ruolo nella problematica. In aggiunta a questo, le «contaminazioni crociate dovute a processi diversi si svolgono sulla stessa linea e a causa di errori relativi all’operatore come inadeguate separazioni di fase», i «processi di degradazione di materie prime, sostanze intermedie e principi attivi, compresi quelli indotti dalla reattività intrinseca in combinazione con residui di nitrito di sodio (NaNO2) o altri agenti nitrosanti. Ciò può potenzialmente verificarsi anche durante la formulazione o lo stoccaggio del prodotto finito», ed infine «l’utilizzo di determinati materiali di imballaggio. La contaminazione da nitrosamine è stata osservata da un titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio in un prodotto finito conservato in blister». In questo ultimo caso, l’Agenzia evidenzia che «il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha ipotizzato che la pellicola protettiva contenente il primer per stampa su nitrocellulosa possa reagire con le ammine nell’inchiostro di stampa per generare nitrosammine, che verrebbero trasferite al prodotto durante il processo di imballaggio in determinate condizioni». Si rimanda alla visione integrale del documento disponibile sul sito istituzionale dell’Agenzia italiana del farmaco (www.aifa.gov.it) o allegato a questo articolo nella versione aggiornata al 9 ottobre 2019.

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