Stenosi aortica, allo studio terapia farmacologica promettente

Un gruppo di ricerca del Centro Cardiologico Monzino Irccs ha identificato una sostanza molecolare sperimentale con la capacità di arrestare l’avanzamento della stenosi della valvola aortica. Lo studio, pubblicato sulla rivista Signal transduction and targeted therapy del gruppo Nature, ha delineato un potenziale nuovo approccio terapeutico di tipo farmacologico, che potrebbe in futuro costituire un’alternativa agli interventi chirurgici o percutanei di sostituzione valvolare. La ricerca fornisce inoltre ulteriori conferme sul concetto di orologio biologico individuale, distinto dall’età anagrafica.

Meccanismi molecolari del processo di calcificazione

In particolare, come sottolineato dal Monzino, «i ricercatori del gruppo guidato da Maurizio Pesce, responsabile dell’unità di ricerca ingegneria tissutale cardiovascolare, hanno voluto colmare questo gap di conoscenza e hanno iniziato nel 2018 a studiare i meccanismi molecolari del processo di calcificazione per individuare un possibile bersaglio molecolare ed un rimedio farmacologico». Dunque «hanno così dapprima scoperto che la calcificazione delle cellule valvolari interstiziali (Vics) è associata a processi di senescenza cellulare dovuta all’alterazione di fattori epigenetici (elementi che possono influire sulla funzione del Dna senza modificarne l’informazione genetica), ed hanno poi investigato il potenziale di un farmaco epigenetico nel bloccare il processo di senescenza e calcificazione della valvola aortica, sia in cellule che in un modello sperimentale in vivo».

Lo studio delle cellula di pazienti arruolati

Gloria Garoffolo, ricercatrice Monzino e prima firma del lavoro, ha spiegato che «nella prima parte dello studio, abbiamo studiato cellule di pazienti arruolati al Monzino per il trattamento chirurgico della stenosi o l’insufficienza della valvola aortica. Le due patologie differiscono per l’incidenza (maggiore quella della stenosi) e per la presenza di calcificazioni (maggiori nella stenosi rispetto all’insufficienza). Lo studio è stato condotto su cellule di pazienti di età comparabile per evitare l’età anagrafica come fattore confondente. Abbiamo osservato che le cellule derivate da valvole stenotiche sono più senescenti di quelle delle valvole insufficienti, e sono quindi più anziane biologicamente. Abbiamo quindi investigato il profilo epigenetico delle cellule di entrambi le patologie valvolari, analizzando la metilazione del Dna e l’acetilazione delle proteine istoniche H3H4, due delle modificazioni epigenetiche più coinvolte nei processi di invecchiamento cellulare e nel cosiddetto ‘orologio biologico’, riscontrando differenze molto significative».

L’uso del farmaco sperimentale

Come evidenziato da Garoffolo «nella seconda parte dello studio, abbiamo utilizzato un farmaco sperimentale (SPV106) per ripristinare la funzionalità delle cellule stenotiche. Il farmaco bloccava la senescenza e la calcificazione delle cellule stenotiche e ripristinava i marcatori epigenetici alterati dall’invecchiamento. Abbiamo quindi elaborato un protocollo di somministrazione del farmaco in vivo ottenendo la conferma della sua capacità di fermare il processo di accumulo delle calcificazioni nella valvola aortica, preservandone l’integrità strutturale e la funzionalità. Siamo molto orgogliosi di questo traguardo raggiunto dopo molti anni di lavoro intenso».

Ogni individuo ha il suo personale orologio biologico

Secondo Maurizio Pesce, ultima firma e responsabile del progetto, «il lavoro appena pubblicato rappresenta un esempio della rilevanza dei processi di senescenza cellulare che sono alla base dell’invecchiamento biologico del cuore di ogni individuo. La cosa per noi ancora sorprendente è che questo processo sembra essere differente in ogni persona, ed è il risultato di una accumulazione progressiva ed individuale di modificazioni epigenetiche che dipendono in parte dall’interazione con l’ambiente, in parte dallo stile di vita, e in parte dai cosiddetti fattori di rischio cardiovascolare. Ogni individuo ha il suo personale orologio biologico, e la possibilità di misurare la velocità con il quale questo orologio progredisce nel tempo è uno strumento molto importante per il futuro della medicina personalizzata e di precisione. Esso è infatti fondamentale per discriminare le persone con maggiore o minore rischio cardiovascolare a parità di età anagrafica ed intervenire, laddove necessario, per bloccare un processo di senescenza accelerato, riducendo il rischio».

Capitolo nella ricerca traslazionale sulla valvola aortica

Pesce ha poi mostrato la propria soddisfazione: «Siamo molto felici di aver aperto un nuovo capitolo nella ricerca traslazionale sulla valvola aortica. Da decenni infatti si ricerca sulle cause molecolari della stenosi valvolare, e nonostante migliaia di lavori pubblicati, poche speranze di trattamento efficaci sono finora emerse. Se si pensa che questa patologia tipicamente colpisce una popolazione anziana, che spesso presenta altre patologie, è facile comprendere quanto sia importante trovare cure il meno invasive possibili, alternative alla sostituzione con protesi, prevenendo la disfunzione severa in pazienti già molto fragili. Il prossimo passo è ora quello di trovare farmaci ancora più potenti nella riduzione dei marcatori di senescenza della valvola aortica, e di traslare le conoscenze all’uomo attraverso sistemi di rilascio controllato del farmaco come, ad esempio, nanotecnologie su cui il mio gruppo sta anche lavorando».

Cambio dell’approccio alle malattie cardiovascolari

Per Giulio Pompilio, direttore scientifico del Monzino, «questa ricerca, pubblicata su una delle riviste a maggior impact factor del settore, dimostra una volta di più. l’eccellenza della ricerca Monzino. Negli ultimi anni si sono aperti nuovi scenari scientifici, che stanno cambiando l’approccio ad alcune importanti malattie cardiovascolari. Gli studi del Monzino si collocano in questo motore di cambiamento e alcuni già hanno dato un contributo significativo nel modificare l’attuale pratica clinica cardiologica. Questo lavoro su una patologia diffusa e a forte impatto socio-sanitario come la stenosi aortica, ha tutte le caratteristiche per aggiungersi nel novero delle scoperte a ricaduta clinica, perché segue quello che è stato, fin dall’inizio, il modello del Monzino e una delle chiavi del suo successo: coniugare clinica, ricerca e tecnologia con un approccio interdisciplinare ed olistico».